中科院上海药物研究所耿美玉课题组、丁健课题组与复旦大学附属中山医院樊嘉课题组合作,在肝炎-肝癌恶性转化与肝癌复发转移生物标志物研究方面取得了重要进展。
肝癌是影响人类健康最常见的恶性肿瘤之一,肝炎和肝癌的发生密切相关,约3/4的肝癌与肝炎病毒HBV/HCV感染相关。目前,手术切除仍是肝癌首选的治疗方式,但术后的高复发率和转移率是制约肝癌病人生存率的瓶颈。近年来,越来越多的研究表明,上皮细胞间充质转化(EMT)作为链接“炎癌转化”的重要纽带,在促进肿瘤转移、肿瘤耐药以及肿瘤干性维持中发挥关键作用。
多聚免疫球蛋白受体pIgR是I型跨膜糖蛋白受体,通过感受炎性微环境介导细胞内多聚免疫球蛋白A和多聚免疫球蛋白M的极性转运,在先天与后天免疫中均发挥重要作用。
上海药物研究所研究团队经过多年潜心研究,首次发现高表达pIgR在体内外均显著诱导肝癌细胞的上皮细胞间充质转化,促进肝癌的早期复发与转移。深入机制探讨表明,pIgR通过在早期内涵体以Smad2为桥梁募集活化Smad复合物,诱发EMT的发生;功能区域剖析结果显示,pIgR胞内段的Ser682与Ser734两个残基在EMT转化事件中发挥关键作用,特别值得指出的是,与pIgR转运功能密切相关的胞外段以及胞内段的Tyr677、Tyr743、Ser673和Ser735四个氨基酸残基均不参与pIgR的EMT恶性转化过程。为了探究pIgR表达与肝癌预后的关联性,通过与中山医院樊嘉课题组合作,发现pIgR高表达与肝癌预后密切相关,在HBV阳性肝癌病人中意义尤为显著。进一步分析表明,pIgR是肝癌早期复发转移的独立预测标志物。
肿瘤研究领域权威学术期刊美国《国立癌症研究所杂志》(JatlCancerIt,影响因子14.697)于10月24日在线刊登了该项研究成果。同期,美国M.D.安德森癌症中心SenduraiAMani博士以pIgR:Frenemyofinflammation,EMT,andHCCrogreion为题,对该研究进行了述评,认为不同于pIgR传统的免疫防御功能,该研究报道了首个免疫球蛋白受体pIgR作为关键的炎症介导者,通过诱导EMT促进了肝炎向肝癌的转移转化,在肝癌耐药及肝癌干性维持方面可能发挥着重要的调控作用;pIgR作为肝癌早期复发转移的独立预测标志物,为肝癌的早期诊断和治疗提供了分子标志物与靶标,对规避治疗风险具有重要的指导意义;同时,pIgR介导免疫球蛋白转运与EMT恶性转化功能域的不同,为特异性靶向pIgR介导EMT提供了重要的干预策略,这种选择性作用模式可能是赋予其发挥抗肿瘤复发转移、克服非特异性靶向免疫转运功能所致毒副作用的关键。
首次揭示多聚免疫球蛋白受体pIgR的免疫背叛功能
作者:上海研吉生物科技有限公司 2011-10-28T00:00 (访问量:1864)
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